Das kutane Plattenepithelkarzinom – ein Update

Hintergrund

Das kutane Plattenepithelkarzinom (PEK) ist nach dem Basalzellkarzinom der zweithäufigste bösartige Hauttumor. In Deutschland wurden 2014 über 50.000 PEK-Neuerkrankungen dokumentiert. Mit Zunahme der durchschnittlichen Lebenserwartung und Komorbiditäten treten mittlerweile auch gehäuft lokal fortgeschrittene Tumore mit Metastasierung auf.

Methode

Selektive Literaturrecherche in PubMed und unter Berücksichtigung der deutschen S3-Leitlinien „Aktinische Keratosen und Plattenepithelkarzinom der Haut“ und „Prävention von Hautkrebs“.

Ergebnisse

Beim PEK ist der Goldstandard die vollständige Exzision des Primärtumors mittels histopathologischer Kontrolle der Schnittränder. Eine Radiotherapie kann eingesetzt werden, wenn eine vollständige Exzision nicht erreicht werden kann bzw. Inoperabilität besteht. Im Falle eines metastasierten (mPEK) oder lokal fortgeschrittenen (laPEK) PEK, welches nicht kurativ operiert oder bestrahlt werden kann, werden systemische medikamentöse Therapien eingesetzt. Mit der Zulassung des PD1-Antikörpers Cemiplimab steht seit 2019 in der EU eine neue systemische Therapie zur Behandlung des fortgeschrittenen PEK zur Verfügung. Nach bis zu 3 Jahren Follow-up sprechen noch 46% der Patienten mit mPEK und laPEK auf Cemiplimab an, der Medianwert für das Gesamtüberleben und die Ansprechdauer ist in beiden Gruppe noch nicht erreicht. Weitere Antikörper gegen PD1 oder PDL1, Kombinationstherapien sowie die Immuntherapie mit onkolytischen Viren ermöglichen zahlreiche Therapieoptionen und sind aktuell Gegenstand der Forschung.

Schlussfolgerung

Mit der Zunahme von fortgeschrittenen Stadien des PEK nimmt die Wichtigkeit des interdisziplinären Tumorboards für den Therapieentscheid immer mehr zu. Die Weiterentwicklung bestehender therapeutischer Konzepte, die Identifikation von gut wirksamen Kombinationstherapien sowie die Entwicklung weiterer verträglicher zielgerichteter Systemtherapien ist eine entscheidende dermatoonkologische Herausforderung der nächsten Jahre.

Definition und Epidemiologie

Das Plattenepithelkarzinom (PEK) ( [Abb. 1] a) ist ein bösartiger Tumor der Keratinozyten der Haut- oder Hautanhangsgebilde. UV-Strahlung, insbesondere UV-B-Licht, ist der wichtigste pathogenetische Faktor für die Entwicklung eines PEK. Die Mehrzahl der PEK entsteht aus Präkanzerosen (AK, Feldkanzerisierung) ( [Abb. 1] b), jedoch ist auch eine Entstehung viele Jahre nach Radiatio und auf langjährig bestehenden Wunden möglich. Der Übergang von AK zu PEK ist fließend, eine einheitliche Klassifikation wird seit Jahren diskutiert, jedoch ist die Datenlage nach wie vor unzureichend [1] . Das PEK stellt, nach dem Basalzellkarzinom mit 20% aller bösartigen Neubildungen der Haut, den zweithäufigsten NMSC dar [2] . Im Jahr 2014 wurden in Deutschland 29.300 PEK-Neuerkrankungen bei Männern und 20.100 bei Frauen ermittelt [3] . Trotz steigenden Bewusstseins über das gesundheitliche Risiko durch UV-Strahlung nahm die Inzidenz des PEK in den letzten vier Jahrzehnten ca. um das 4-Fache zu [4] [5] . Im Jahr 2008 führte die Einführung des Hautkrebsscreenings, v.a. in der Altersgruppe über 35 Jahren, zu einem sprunghaften Anstieg der Erkrankungsraten. In den meisten Krebsregistern in Deutschland und auch international werden NMSC nicht systematisch erfasst, oft werden nur Ersttumoren gemeldet, was Schätzungen zur genauen Inzidenz des PEK erschwert. Laut Daten des Robert-Koch-Instituts und der deutschen Krebsgesellschaft erkranken im Schnitt 99.000 Menschen pro Jahr am PEK. Hauptlokalisation ist zu 80–90% der Kopf-/Halsbereich, gefolgt von weiteren chronisch UV-exponierten Arealen wie Rumpf sowie obere und untere Extremitäten [6] . Männer sind häufiger als Frauen betroffen. Das PEK tritt ab dem Alter von 50 Jahren häufiger auf und ist ein Tumor des fortgeschrittenen Lebensalters. Bei Männern beträgt das mittlere Erkrankungsalter 76 Jahre; Frauen erkranken mit durchschnittlich 79 Jahren. Da die Zahl der über 65-Jährigen in Deutschland weiter ansteigt (2025: rund 20 Millionen), ist eine Zunahme der Inzidenzraten und somit eine steigende Belastung für das Gesundheitswesen zu erwarten.

Abb. 1 a Repräsentatives Beispiel für ein Plattenepithelkarzinom. b Plattenepithelkarzinome auf dem Boden einer Feldkanzerisierung am Capillitium.

Risikofaktoren

Die Ätiologie des PEK ist multifaktoriell. Hauptrisikofaktor ist die kumulative UV-Exposition, weitere Risikofaktoren sind das Vorhandensein aktinischer Keratosen, höheres Lebensalter, und heller Hauttyp. Neben einer genetischen und immunologischen Prädisposition entstehen ca. 95% aller PEK durch UV-Exposition (insbesondere UV-B). In Deutschland werden PEK, die durch kumulative beruflich bedingte natürliche UV-Strahlung ausgelöst sind, als Berufserkrankung BK 5130 anerkannt.

Neben der Induktion von PEK durch chemische Karzinogene wie polyzyklische Kohlenwasserstoffe oder Arsen besteht auch eine Assoziation mit prädisponierenden Erkrankungen:

  • chronische Narbenbildung (z.B. Verbrennung, Strahlendermatitis)
  • genetisch determinierte Syndrome (z.B. Xeroderma pigmentosum, Albinismus)
  • chronische Hautinfektionen (z.B. Lupus vulgaris)
  • chronisch entzündliche Erkrankungen (z.B. chronisch diskoider Lupus erythematodes, Lichen ruber mucosae)

Therapie des Primärtumors

Goldstandard ist die vollständige Exzision des Primärtumors mittels histopathologischer Kontrolle der Schnittränder [4] . Durch die R0-Resektion des PEK kann eine exzellente Tumorkontrolle mit Heilungsraten von bis zu 95% erreicht werden. Bei Tumoren mit einem Durchmesser <1 cm steht die tiefe Shave-Exzision als Alternative zur Exzision zur Verfügung. Die Exzision sollte abhängig von Tumorgröße, -grading und -dicke mit einem ausreichenden Sicherheitsabstand (SA) gewählt werden. Für die postoperative histologische Kontrolle der Resektionsränder stehen zwei Techniken zur Verfügung: Die Brotlaib-Histologie sowie die mikrographisch-kontrollierte Chirurgie (Mohs-Chirurgie, MKC). Der Defekt wird bei beiden Methoden bis zum Erreichen der R0-Situation offengelassen, das Gewebe topographisch markiert und histologisch untersucht. Falls in den Exzisionsrändern Tumorausläufer gefunden werden, kann die gezielte Nachresektion erfolgten. Beide Methoden haben ihre Berechtigung: Die Lokalrezidivraten nach MKC werden in den meisten Studien mit 2–8% angegeben und sind somit etwas geringer als nach Brotlaib-Histologie (häufigste Raten zwischen 2–13%) [7] . Eine signifikante Überlegenheit der MKC konnte bisher nicht nachgewiesen werden [8] . Die Defektdeckung kann abschließend mittels Hauttransplantation, Nah- und Fernlappen oder Dermisersatzpräparaten erfolgen. An geeigneten Lokalisationen kann alternativ eine sekundäre Wundgranulation erfolgen.

Lokale Exzision mit weitem Resektionsabstand und histologischer Untersuchung mittels Serienschnitttechnik/Brotlaib-Histologie

Hierbei ist die Größe des SA nicht standardmäßig definiert (4–6 und 10 mm, max. 50 mm) [9] [10] . Mit steigendem SA steigt auch die Wahrscheinlichkeit, den Tumor bereits beim ersten Eingriff komplett zu entfernen. Das Präparat wird bei dieser Technik lamellenartig aufgeschnitten. Vorteil dieser Methode ist, dass der Tumor auf fast allen Schnitten erkennbar ist. Nachteil ist die lückenhafte Aufarbeitung der Ränder und die daraus resultierenden falsch negativen Befunde.

Um 95% der PEK vollständig zu entfernen, ist folgender SA ausreichend [11] :

  • Niedrigrisiko-PEK: 4 mm (Leitlinie EDF-EADO-EORTC: 5 mm)
  • Hochrisiko-PEK: 6–9 mm (Leitlinie EDF-EADO-EORTC: 10 mm)

Die Tiefe der Exzision sollte bis in das subkutane Fettgewebe reichen. Aponeurosen, Perichondrium und Periost sollten erhalten bleiben, wenn keine Infiltration vorliegt.

Mikrographisch kontrollierte Chirurgie (MKC)

Ziel ist das Erreichen einer lokalen Tumorkontrolle mit Erhaltung von so viel gesundem Gewebe wie möglich, hierbei werden alle Exzisionsränder auf Tumorfreiheit kontrolliert. Die histologische Darstellung der kompletten Außenseite erfolgt durch Abtrennung der Außenrandstreifen des Exzidates bzw. die schrittweise Exzision des Tumorbettes nach Entfernung des Tumoranteils. Durch die histologische Darstellung der dreidimensionalen Außenseite der Schnittkanten können Tumorausläufer mit hoher Sensitivität erkannt werden. Dadurch kann der Exzisionsabstand verringert werden, was ein Vorteil in bestimmten Lokalisationen z.B. im Gesicht sein kann. Nachteilig ist, dass vermehrt Nachexzisionen erforderlich sein können, bis eine R0-Situation erreicht wird.

Therapie des Rezidivs

Falls klinisch lokal möglich, sollte ein lokoregionäres Rezidiv vollständig mittels MKC entfernt werden, da das Rezidiv oft eine ausgedehntere, irreguläre subklinische Infiltration aufweist. Bei Rezidiven nach MKC ist eine adjuvante Bestrahlung empfehlenswert. Diese verringert die Rezidivrate und zeigt ein längeres rezidivfreies Überleben, verglichen mit der alleinigen chirurgischen Therapie [7] [12] [13] [14] . Liegt Inoperabilität vor und ist eine Strahlentherapie nicht möglich (fortgeschrittenes PEK), kann eine Elektrochemotherapie oder intraläsionale Chemotherapie zur Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle oder eine Systemtherapie erfolgen [15] [16] [17] .

Therapie der regionären Lymphknoten

Beim PEK spielt die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SNLB) nur eine untergeordnete Rolle. Da bisher keine Vorteile bezüglich krankheitsspezifischem-, Gesamt- sowie metastasenfreien Überleben erhoben werden konnten, kann derzeit keine generelle Empfehlung zur SNLB ausgesprochen werden [4] . Bei Hochrisiko-PEK ist die SNLB zu erwägen, wobei die Durchführung auf ausgewählte Patientengruppen zu beschränken ist [18] . Limitierend sind hierbei das oft hohe Durchschnittsalter und die daraus resultierenden Einschränkungen in der Operabilität, sowie Lokalisierungen im Kopf-Hals-Bereich und die daraus resultierenden Schwierigkeiten (hohe Rate falsch negativer SLNB) [19] .

Eine prophylaktische Lymphadenektomie (LAD) sollte nicht erfolgen, eine therapeutische Lymphadenektomie sollte bei einer klinisch manifesten LK-Metastase erfolgen, jedoch nur dann, wenn ein operatives Vorgehen möglich und sinnvoll erscheint [20] . In diesem Fall ist eine Verbesserung der lokoregionären Tumorkontrolle beschrieben. Eine elektive Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete führt zu keiner Prognoseverbesserung, ist bei Kapselüberschreitung und Befall mehrerer LK (insbes. im Kopf-Hals-Bereich) zu erwägen [21] .

Strahlentherapie und postoperative Radiatio

Eine primäre Strahlentherapie wird empfohlen, wenn eine vollständige Exzision nicht erreicht werden kann bzw. Inoperabilität besteht. Mit einer lokalen Tumorkontrolle von 94% nach 5 Jahren (v.a. bei kleinen Tumoren) sind die Ergebnisse mit denen der konventionellen Exzision vergleichbar [22] .

Eine postoperative Radiotherapie sollte nur bei Vorliegen von Risikofaktoren für ein lokales oder lokoregionäres Rezidiv angeboten werden. Nach Empfehlungen der aktuellen S3-Leitlinie sollte eine postoperative Radiotherapie durchgeführt werden bei:

  • R1- bzw. R2-Situation (ohne Möglichkeit einer Nachresektion)
  • ausgedehntem LK-Befall (>1 befallener LK, LK-Metastase >3 cm, Kapseldurchbruch)
  • intraparotidealem LK-Befall

Bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren sollte eine adjuvante Radiatio zudem bei einem knappen Resektionsrand (<2 mm und fehlender Möglichkeit der Nachresektion) sowie bei ausgedehnter Perineuralscheideninfiltration durchgeführt werden [4] . Die Indikation wird im interdisziplinären Tumorboard gestellt.

Metastasierung

Das PEK ist ein Tumor mit einer geringen Metastasierungsrate, meist findet diese in den ersten beiden Jahren nach Diagnosestellung statt [20] . Sie liegt je nach Kollektiv um 3–6% und erreicht bei Hochrisikopatienten ca. 20%. In der S3-Leitlinie werden folgende prognostische Faktoren für die Metastasierung von PEK aufgeführt [4] :

horizontaler Tumordurchmesser (≥2 cm)

vertikale Tumordicke (>6 mm)

  • histologische Differenzierung (>Grad 3)
  • Desmoplasie
  • perineurales Wachstum
  • Lokalisation (Unterlippe, Ohr)
  • Immunsuppression (iatrogen oder erkrankungsbedingt)

Patienten mit einer chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) haben durch die erkrankungsbedingte Immunsuppression ein fünffach erhöhtes Risiko kutane PEK zu entwickeln, welche ein aggressiveres Wachstum und häufigere Rezidivraten als bei Immunkompetenten zeigen [23] . Nach Organtransplantation mit langandauernder chronischer Immunsuppression kommt es noch häufiger zum Auftreten maligner epithelialer Neubildungen. PEK sind mit 20–50-fach gesteigerter Inzidenz die am häufigsten diagnostizierten Tumore bei Organtransplantierten [24] . Die Inzidenz steigt dabei mit der Dauer der Immunsuppression und liegt nach 20 Jahren bei 40–60%. Weiterhin besteht in diesem Patientenkollektiv ein aggressiveres Wachstumsverhalten mit Tendenz zu infiltrativem Wachstum, perineuraler Invasion sowie multifokalem eruptiven Auftreten. Weiterhin zeigen PEK unter iatrogener Immunsuppression eine gesteigerte Rate für Lokalrezidive (bis 13,4%) und Metastasen (5–8%) [25] [26] [27] . Eine entscheidende Rolle hierbei spielt die Art der Immunsuppression. In mehreren prospektiven Studien konnte gezeigt werden, dass die Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor auf einen mTOR-Inhibitor zu einer signifikanten Reduktion des Rezidivrisikos führte [28] .

Wenn es zu einer Metastasierung kommt, treten 80% der Fälle lokoregionär als Satelliten-, Intransit- oder lokoregionäre Lymphknotenmetastasen auf. Durch Früherkennung lokoregionärer Filiae kann eine R0-Resektion erreicht werden, weshalb eine strukturierte Nachsorge erfolgen sollte. Bei Patienten mit geringem bis mittlerem Risiko sollte eine klinische Untersuchung in den ersten beiden Jahren alle 6 Monate und ab dem dritten Jahr jährlich erfolgen. Die Nachsorge für Patienten mit hohem Risiko sollte in den ersten beiden Jahren alle 3 Monate, im Jahr 3–5 alle 6 Monate und nachfolgend einmal jährlich erfolgen. Das effektivste und kostengünstigste Verfahren zur Erkennung von LK-Metastasen ist die Lymphknoten-Sonografie (LK-S). Sie zeigt eine Sensitivität von ca. 78%, eine Spezifität von 85% und ist z.B. der klinischen Untersuchung mittels Palpation deutlich überlegen [29] . Die LK-S sollte bei Vorliegen von Risikofaktoren sowie bei Verdacht auf lokoregionäre Metastasen durchgeführt werden. Besteht der sonografische Verdacht auf das Vorliegen von Metastasen, sollte die Staginguntersuchung durch die Feinnadelzytologie des suspekten LK, eine CT-Untersuchung sowie ggf. ein MRT ergänzt werden. Ein Röntgen-Thorax sowie die Sonografie des Abdomens sollten nicht als Standard durchgeführt werden [4] . Bei allen Methoden besteht trotz verbesserter Genauigkeit eine limitierte Sensitivität bezüglich der Erkennung von Mikrometastasen [4] [30] .

Therapie des fortgeschrittenen PEK

Unter einem fortgeschrittenen PEK versteht man metastasierte (mPEK) oder lokal fortgeschrittene PEK (laPEK), die nicht kurativ operiert oder bestrahlt werden können ( [Abb. 2] ). Die bisherige Evidenz zur Therapie des fortgeschrittenen PEK ist limitiert, Daten zur Therapie basierten lediglich auf Kasuistiken, retrospektiven Fallserien und einzelnen Studien. Bis zur Zulassung von Cemiplimab 2019 stand in der EU keine zugelassene, evidenzbasierte systemische Therapie zur Behandlung des fortgeschrittenen PEK zur Verfügung. Die Therapieoptionen müssen in einem interdisziplinärem Tumorboard besprochen werden [4] .

Abb. 2 Lokal fortgeschrittenes und metastasiertes Plattenepithelkarzinom.

Chemotherapie und EGFR-Inhibitoren

Das PEK stellt sich als chemosensitiv dar, mit Ansprechraten >50% auf konventionelle, platin-basierte Chemotherapien (Polychemotherapie mit Cisplatin + 5-Fluoruracil oder Bleomycin) [31] . Die mediane Ansprechdauer betrug 10,5 Monate, es existiert kein etabliertes Standardregime und v.a. bei Polychemotherapie-Schemata ist mit einer hohen Toxizität zu rechnen [32] . 2011 wurde die Mutations-spezifische zielgerichtete Therapie gegen EGFR als weiterer Ansatz für die Therapie des fortgeschrittenen PEK vorgestellt. Die extrazelluläre Domäne des EGFR-Rezeptors ist hierbei Ziel von monoklonalen Antikörpern (Cetuximab, Panitumumab) und von ATP-kompetitiven Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib) [33] . Auch hier gibt es nur wenige unkontrollierte prospektive Studien. Die Ansprechraten liegen zwischen 25–45%, die mittlere Ansprechdauer ist mit 5–8 Monaten ebenfalls meist kurz [31] [34] [35] .

Immuntherapien

Im September 2019 wurde von der European Medicine Agency mit Cemiplimab erstmals ein Wirkstoff zur Behandlung von Erwachsenen mit mPEK oder nicht resezierbarem laPEK zugelassen. Dabei handelt es sich um einen voll humanen monoklonalen Antikörper (AK), der sich gegen den Immuncheckpoint-Rezeptor PD1 richtet. PD1 und PDL1 werden bereits erfolgreich bei einer Vielzahl von Tumorentitäten als therapeutische Zielstruktur genutzt, wobei eine höhere Mutationslast mit einem besseren Ansprechen assoziiert ist [4] . Auf dem ASCO Annual Meeting 2020 wurde eine aktuelle Auswertung der offenen Phase-II-Studie 1540 präsentiert. Nach bis zu 3 Jahren Follow-up sprachen noch insgesamt 46% der Patienten mit mPEK oder laPEK auf Cemiplimab an [36] . Der Effekt trat sowohl im Gesamtkollektiv als auch in den Einzelgruppen (mPEK und laPEK) mit einer durchschnittlichen Zeitdauer von 1,9 Monaten ein. Die Rate an Komplettremissionen stieg im Vergleich zur primären Analyse auf 16% an. Der Medianwert für das progressionsfreie Überleben lag beim mPEK bei 18,4 Monaten, der Medianwert für das Gesamtüberleben und die Ansprechdauer war zum Zeitpunkt der Auswertung noch in keiner Gruppe erreicht. Bei 69% war das Ansprechen anhaltend und nach 2 Jahren lebten noch 73% der Patienten [36] . Die Verträglichkeit war gut, zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen zählten Fatigue, Diarrhoe und Übelkeit, ca. 10% der Patienten verließen die Studie aufgrund von Nebenwirkungen. Auf dem ESMO Virtual Congress 2020 wurde eine retrospektive Analyse von 247 Patienten mit lokal fortgeschrittenem PEK, die in 45 französischen Zentren Cemiplimab erhielten, präsentiert. Es zeigten sich vergleichbare Daten zu den klinischen Studien mit einer Ansprechrate (ORR) von bis zu 50%, einer Disease Control Rate (DCR) von 60% und einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 11 Monaten. Auch hier waren der Medianwert für das Gesamtüberleben (OS) und die Ansprechdauer (DOR) noch nicht erreicht [37] .

Neben Cemiplimab existieren weitere Wirkstoffe mit PD1/PDL1 als Zielstruktur. Davon sind Pembrolizumab und Nivolumab bereits zur Behandlung für eine Vielzahl von Tumorentitäten zugelassen. Auf dem Annual Meeting der American Association for Cancer Research (AACR) im Mai 2021 wurde eine aktuelle Auswertung der Keynote 629-Studie (NCT02964559) präsentiert. Die offene Phase-II-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen PEK untersucht die Wirksamkeit von Pembrolizumab in einer Dosis von 200 mg alle 3 Wochen. Eine zweite Zwischenanalyse zeigte, dass auch nach 35 Zyklen Monotherapie Pembrolizumab in beiden Gruppen ein andauerndes Ansprechen sowie ein vielversprechendes Überleben erreicht werden konnte (laPEK: ORR 50%, DCR 64,8%, PFS 54%, OS 73,6%; mPEK: ORR 35,2%, DCR 52,4%, PFS 36,4%, OS 61%) [38] . Das mediane progressionsfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit waren beim laPEK noch nicht erreicht und betrugen beim mPEK 5,7 bzw. 23,8 Monate bei guter Verträglichkeit [38] . Auch die Phase-II-CAR SKIN-Studie (NCT02883556) zeigte bei Patienten mit mPEK und laPEK unter Therapie mit Pembrolizumab vergleichbare Resultate und Nebenwirkungen [39] .

Bei all den vielversprechenden Ergebnissen muss jedoch berücksichtigt werden, dass Studienpopulationen nicht immer die „real life“ Situation widerspiegeln. Langandauernde chronische Immunsuppression (z.B. nach Organtransplantation, bei nebenbefundlicher Autoimmunerkrankung oder malignen hämatologischen Erkrankungen) ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von PEK. Diese treten hierbei oft multipel auf und zeigen einen aggressiven klinischen Verlauf. Für das fortgeschrittene PEK bei Immunsupprimierten wurden bisher lediglich platinbasierte Chemotherapien verwendet [27] . Die neuen Immuntherapien könnten für dieses Patientenkollektiv eine vielversprechende Therapieerweiterung darstellen.

In einer Fallserie mit drei Patienten mit fortgeschrittenem PEK sprachen beide Patienten mit CLL nicht auf die Therapie mit Anti-PD1-AK an, während der dritte Patient ohne CLL eine Komplettremission der lokalen und regionalen Metastasen zeigte [40] . In einer Einzelinstitut-Studie wurden 13 Patienten mit fortgeschrittenem PEK und Komorbiditäten (z.B. Leukämie, Lymphom, Xeroderma pigmentosa) mit Pembrolizumab und Nivolumab behandelt: Zwei Patienten zeigten eine Komplettremission, vier Patienten eine stabile Erkrankung und bei zwei Patienten kam es zu einem Fortschreiten der Erkrankung [41] . Im September 2020 wurden die Ergebnisse einer Multicenter-Studie veröffentlicht, die das Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) bei Patienten mit fortgeschrittenem PEK und hämatologischen Neoplasien untersuchte. Hier zeigte sich eine Ansprechrate von 27%, ein medianes progressionsfreies Überleben von 8,4 Monaten und 1-Jahres-Überlebensraten von 66%. Verglichen mit dem Therapieerfolg von ICI bei „gesunden“ Probanden zeigte sich somit ein signifikant reduziertes progressionsfreies Überleben [42] . Dies lässt vermuten, dass Patienten mit nicht kontrollierten hämatologischen Neoplasien möglicherweise eine eingeschränkte Antwort auf PD1-Blockade zeigen. Da zudem nicht auszuschließen ist, dass Immuntherapien zu Abstoßungsreaktionen führen [33] , wurden immunsupprimierte Patienten sowohl von der EMPOWER-cSCC-1 als auch der Keynote 629-Studie ausgeschlossen. Es benötigt weitere Untersuchungen, um genauere Aussagen zu Ansprechraten und Toxizitäten in diesen Populationen treffen zu können. Derzeit in Planung sind Phase-I-Studien mit Cemiplimab bei stammzelltransplantierten oder nierentransplantierten (NCT04339062) und Tacrolimus, Nivolumab, Prednisolon und Ipilimumab bei nierentransplantierten Patienten (NCT03816332) mit fortgeschrittenem PEK.

Ausblick

Kombinationstherapien ermöglichen zahlreiche weitere Therapieoptionen. Die AliCe-Studie (DRKS00017255), eine einarmige, offene, multizentrische Phase-II-Studie zur Untersuchung der klinischen Aktivität und Sicherheit von Avelumab (PDL1-AK) in Kombination mit Cetuximab, rekrutiert aktuell Studienteilnehmer mit nicht resezierbarem kutanem PEK im Stadium III oder IV. Um die Wirksamkeit von Avelumab allein, verglichen mit der Kombinationstherapie Avelumab + Cetuximab, bei Patienten mit laPEK zu untersuchen, rekrutiert eine weitere Phase-II-Studie (NCT03944941) ebenfalls aktuell Patienten. Eine weitere Phase-II-Studie (NCT03108131) untersucht u.a. bei Patienten mit kutanen PEK, wie effektiv Cobimetinib (MEK-Inhibitor) und Atezolizumab (PD-L1-AK), bei Patienten mit fortgeschrittenen oder therapierefraktären seltenen Tumoren wirken.

Die Immuntherapie mit onkolytischen Viren ist ein weiterer Ansatz in der Therapie des fortgeschrittenen PEK. Onkolytische Viren sind genetisch modifizierte Viren, welche direkt in den Tumor injiziert werden. Neben der direkten Tumorzell-Lyse führt die lokale Virusreplikation zu vielfältigen immunologischen Effekten [43] . Die akute Inflammation fördert zum einen die Rekrutierung von Leukozyten, zum anderen kommt es zur Aktivierung der angeborenen und adaptiven Immunität. Weiterhin fördert die virale Lyse die Präsentation spezifischer Tumorantigene im Sinne einer In-situ-Tumorvakzinierung [44] . Die CERPASS-RPL-002-18 (NCT04050436), eine randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie, vergleicht aktuell die Wirksamkeit von Cemiplimab als Monotherapie und in Kombination mit RP1 (genetisch modifizierter Herpes simplex Typ 1).

Auch der Einsatz der neuen Immuntherapien im adjuvanten bzw. neoadjuvanten Setting ist Gegenstand der Forschung. Aktuell rekrutiert eine placebokontrollierte, randomisierte Studie Patienten in der adjuvanten Situation (nach vollständiger operativer Entfernung und Radiotherapie eines kutanen Hochrisiko-PEK): die Keynote 630-Studie (NCT03833167) mit Pembrolizumab [33] . In der R2810-ONC-1788 (NCT03969004), einer Phase-III-Studie mit Cemiplimab vs. Placebo im adjuvanten Setting, ist die Rekrutierung seit Juni 2019 beendet. Im neoadjuvanten Setting rekrutieren aktuell zwei Phase-II Studien: Patienten mit operablem PEK im Stadium II bis IV (NCT04154943) bzw. III/IV (NCT03565783) erhalten Cemiplimab.

Zusammenfassung

Das Risiko, an einem PEK zu erkranken, steigt mit der kumulativ erworbenen UV-Dosis und daher mit zunehmendem Alter. Bereits in den letzten Jahrzehnten kam es zu einem kontinuierlichen Anstieg der Inzidenz, die aufgrund des demographischen Wandels eine vermehrte therapeutische Herausforderung darstellen wird. Die Therapie der ersten Wahl ist die vollständige Exzision mit Schnittrandkontrolle. Patienten mit fortgeschrittenem PEK haben eine hohe Krankheitslast, die individuelle Festlegung des Therapieschemas im interdisziplinären Tumorboard ist hier besonders wichtig. Die Entwicklung und der Einsatz der zielgerichteten Tumortherapie stellt eine vielversprechende Therapieoption für dieses Patientenkollektiv dar. Die Weiterentwicklung bestehender therapeutischer Konzepte, die Identifikation von gut wirksamen Kombinationstherapien sowie die Entwicklung weiterer verträglicher zielgerichteter Systemtherapien ist eine entscheidende dermatoonkologische Herausforderung der nächsten Jahre.

Quelle:

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