Ziel der Arbeit

Die im März 2020 zuletzt überarbeitete Leitlinie „Aktinische Keratosen und Plattenepithelkarzinome der Haut“ hat aufgrund der Zunahme der klinischen Studien zum Thema aktinische Keratosen den höchsten Grad für Methodik (S3) erreicht, da diese nicht nur konsensbasiert sondern auch evidenzbasiert verfasst wurde. Diesen Entwicklungen gerecht zu werden und den klinisch relevanten Teil des aktuellen Stands des Wissens zu vermitteln, ist Ziel dieses Artikels.

Methodik

Anhand der aktuellen epidemiologischen Lage wird der dramatisch wachsende Bedarf für das bessere Verständnis der Ätiologie aktinischer Keratosen deutlich. Ebenso gilt es, Patienten mit aktinischen Keratosen und therapiebedürftigen Ko-Morbiditäten vor einem therapiebedingten, erhöhten Risiko für die Entwicklung weiterer aktinischer Keratosen oder Plattenepithelkarzinomen zu bewahren. Die Möglichkeit der Spontanremission aktinischer Keratosen sollte ebenso wenig vernachlässigt werden wie eine mögliche Progredienz in ein Plattenepithelkarzinom. Die kontroverse Diskussion der fortwährend postulierten, sequenziellen Abfolge der histologischen Grade aktinischer Keratosen zum Plattenepithelkarzinom beinhaltet klinische und histologische Fallstricke. Diese sollten bei der Therapieentscheidung ebenso bedacht werden wie die Wünsche und Erwartungen der Patienten an ein Therapieregime. Eine bleibende Schwierigkeit ist die fehlende Standardisierung erhobener Daten zu den zahlreichen zur Verfügung stehenden Therapieoptionen. Das Potenzial dieses Forschungsgebietes für neue Therapiealternativen und präventive Maßnahmen lässt nach wie vor auf weitere, interessante Entwicklungen hoffen.

Ergebnisse

Der gut etablierte kausale Zusammenhang zwischen kumulativer UV-Strahlung in der Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen und aktinischer Keratosen hat zur Anerkennung berufsbedingter UV-Exposition als Berufserkrankung geführt, die auch die Anerkennung multipler aktinischer Keratosen als Berufserkrankung beinhaltet. Das therapeutische Handeln sollte durch die Gesamtanzahl der aktinischen Keratosen, das Ausmaß der betroffenen Fläche, die Dynamik des Krankheitsgeschehens und den Wunsch des Patienten bestimmt werden. Ein besonderes Augenmerk sollte auf den Patienten liegen, denen die Krankheitseinsicht fehlt oder die nur wenig motiviert zur Therapie sind. Es könnte der Schlüssel zur Verbesserung der Therapieadhärenz und Akzeptanz sein, diese Patienten zu erkennen und ihre Bedürfnisse in das Arzt-Patienten-Gespräch zu integrieren. Die Differenzierung zwischen lokalisierten aktinischen Keratosen und einer Feldkanzerisierung stellt ein wichtiges Entscheidungskriterium für die Wahl der empfohlenen Therapie dar. Die Rücknahme der Zulassung von Ingenolmebutat in der EU durch die EMA im Jahr 2020 hat das Spektrum der lokaltherapeutischen Optionen eingeschränkt. Der periinterventionelle Schmerz ist nach wie vor der limitierende Faktor für die konventionelle photodynamische Therapie, jedoch schreitet die Entwicklung für schmerzärmere Varianten weiter voran. Es ist zu erwarten, dass sich in den kommenden Jahren durch eine bessere Evidenzlage für weitere systemische oder lokaltherapeutische Optionen neue Behandlungsstrategien ergeben werden. Besonders im Fokus wird sicherlich nach wie vor die Präventionsforschung stehen, die v. a. den Erhalt einer erzielten Remission beinhaltet.

Schlussfolgerung

Die aktuellen Forschungsergebnisse und -bestrebungen zur Thematik der aktinischen Keratosen sind aufgrund des zukünftig gesteigerten Bedarfes zum einen notwendig und zum anderen sehr ermutigend. Das Ende des therapeutischen Horizonts ist gegenwärtig noch nicht erreicht.

Einleitung

Mit zunehmendem Alter der Bevölkerung nimmt die Prävalenz altersassoziierter Krankheiten zu. Einen klassischen Vertreter dieser Erkrankungen stellen aktinische Keratosen dar, da sie durch die kumulative UV-Dosis bedingt sind. Der Zusammenhang zwischen aktinischen Keratosen und Plattenepithelkarzinomen scheint vielgestaltig und komplex zu sein. Dies wird deutlich, wenn man die relativ hohe Spontanheilungsrate aktinischer Keratosen, die jährliche Progressionsrate zum Plattenepithelkarzinom und den hohen Anteil von Plattenepithelkarzinomen, die auf dem Boden einer aktinischen Keratose entstehen, vergleicht [1] . Ein wichtiger Fortschritt in den letzten Jahren war die Anerkennung von Plattenepithelkarzinomen oder einer Feldkanzerisierung von > 4 cm ² als Berufserkrankung (BK 5103). Herausfordernde Patientengruppen sind diejenigen, die unter Immunsuppression stehen oder deren Immunsystem bspw. aufgrund chronisch-lymphatischer Erkrankungen geschwächt ist. Die im März 2020 erschienene AWMF S3-Leitlinie „Aktinische Keratosen und Plattenepithelkarzinom der Haut“ [1] musste bereits im Juni 2020 überraschend geändert werden, nachdem Ingenolmebutat aufgrund einer Überprüfung aktueller Studienergebnisse durch die EMA europaweit aus dem Handel genommen wurde. Im Rahmen einer Langzeitsicherheitsstudie war beobachtet worden, dass im Ingenolmebutat-Studienarm im Vergleich zum Imiquimod-Arm (LP0041-63) vermehrt Plattenepithelkarzinome aufgetreten waren. Außerdem ergab eine Metaanalyse (LP0084-1369) ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen in dem mit Ingenoldisoxat behandelten Areal verglichen mit dem Vehikel-behandelten Areal. Diese Metaanalyse hat ebenfalls zur kritischen Bewertung von Ingenolmebutat beigetragen, da Ingenoldisoxat ein mit Ingenolmebutat verwandter Ester ist. Da das Spektrum der zur Verfügung stehenden Therapieoptionen weiterhin breit gefächert ist, sind wir in der Lage, den Patienten sowohl in der Situation einer Feldkanzerisierung als auch bei lokalisierten aktinischen Keratosen in Abhängigkeit des Patientenwunsches, der Handhabung, der Lokalisation und der Verfügbarkeit erfolgversprechende Therapien anzubieten.

Epidemiologie

Aktuell befinden sich in Deutschland etwa 1,7 Millionen Menschen aufgrund aktinischer Keratosen in dermatologischer Behandlung [1] . Die Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs ist in den letzten Jahren deutlich gestiegen und soll sich gemäß Schätzungen bis zum Jahr 2030 im Vergleich zum Jahr 2016 sogar verdoppeln [2] . Eine Zunahme der Anzahl aktinischer Keratosen (> 10) im Patientenkollektiv von Organtransplantierten innerhalb von 12 Monaten ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Plattenepithelkarzinomen assoziiert [3] . Dies unterstreicht die Notwendigkeit risikostratifizierter Vorsorgeintervalle und der Therapieplanung bei Patienten mit einer Feldkanzerisierung ( [Abb. 1] ).

Abb. 1  Feldkanzerisierung bei Immunsuppression. Flächige Feldkanzerisierung der Kopfhaut mit disseminierten hyperkeratotischen und erythematösen Plaques bei endogener Immunsuppression im Rahmen einer hämatologischen Grunderkrankung.

Ätiologie und ihre praktische Relevanz

Die Entwicklung von aktinischen Keratosen ist durch chronische UV-Exposition insbesondere mit UV-B bedingt [1] . Die Erkenntnis der Rolle der kumulativen UV-Dosis in der Pathogenese hat schlussendlich zur Anerkennung als Berufskrankheit geführt. Gemäß der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung kann das Vorliegen einer Feldkanzerisierung > 4 cm ² hinweisend sein für das Vorliegen einer Berufskrankheit, die durch natürliche UV-Strahlung ausgelöst wurde, wenn der Versicherte langjährig der natürlichen UV-Strahlung durch seinen Beruf im Freien ausgesetzt war oder aber in Ländern mit deutlich erhöhter UV-Exposition tätig war. Dies gilt insbesondere für Tätigkeiten im Bau- oder Gartengewerbe und in der Landwirtschaft. Die Gruppe der im Freien Berufstätigen ist in sich sehr heterogen, insbesondere im Hinblick auf die Benutzung von Sonnenschutz, Teilnahme an Screening-Untersuchungen und durchschnittlicher UV-Expositionsdauer an einem regulären Arbeitstag [4] .

Eine besonders dem UV-Licht ausgesetzte Lokalisation stellt das untere Lippenrot dar. Gerade an dieser Lokalisation ist eine wirksame Therapie, ob nun operativ oder topisch, aufgrund der anatomischen Gegebenheiten bei z. B. einer prominenten Unterlippe manchmal schwierig [5] . Als protektiver Faktor für Männer, alternativ zu UV-Schutz enthaltendem Lippenstift, wurde das Tragen eines Schnurrbartes von mindestens 9 mm Länge, ggf. länger bspw. bei Vorliegen eines Unterbisses, über mindestens 20 Jahre identifiziert [6] .

Wichtige Aspekte hinsichtlich der Medikation

Die Einnahme von Medikamenten wird ebenfalls als möglicher Risikofaktor für das Auftreten von nicht-melanozytärem Hautkrebs diskutiert. So konnte in einer Studie ein Zusammenhang zwischen der eingenommenen Dosis von Hydrochlorothiazid und dem Entstehen von nicht-melanozytärem Hautkrebs beobachtet werden. Dies konnte erst kürzlich in einer weiteren Publikation trotz der Unterscheidung zwischen invasiven Plattenepithelkarzinomen und In-situ-Plattenepithelkarzinomen bestätigt werden [7] [8] . Daher sollte der Einsatz von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit weiteren immunsupprimierenden Medikamenten oder langjähriger UV-Exposition zumindest kritisch hinterfragt werden, und diese Patienten sollten auf konsequente Schutzmaßnahmen und Vorsorgeuntersuchungen hingewiesen werden. Auch der Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Plattenepithelkarzinomen und einer Immunsuppression mit Cyclosporin und Azathioprin wurde in den letzten Jahren publiziert [9] [10] . Organtransplantierte profitieren daher von einem Wechsel zu einem mTOR-Inhibitor-basierten immunsuppressiven Regime [11] , sofern dies bez. der Transplantationssituation möglich ist. Die höhere Anzahl atypischer Mitosen in aktinischen Keratosen Organtransplantierter könnte hinweisend sein, dass diese bei diesem Patientenkollektiv schneller in ein invasives Plattenepithelkarzinom übergehen [12] .

Fallstricke bei der histologischen und klinischen Einteilung

Die histologische Einteilung von aktinischen Keratosen erfolgte lange Zeit unter der Annahme, dass diese erst nach vollständiger Durchsetzung der Epidermis mit atypischen Keratinozyten in ein Plattenepithelkarzinom übergehen. Dadurch wurde lange Zeit ein sequenzieller Übergang der aktinischen Keratose je nach Verteilung der atypischen Keratinozyten innerhalb der Epidermis bis hin zum Plattenepithelkarzinom angenommen. Aktinische Keratosen können in ein Plattenepithelkarzinom übergehen, wobei die jährliche, in der Literatur angegebene Progressionsrate pro Läsion stark schwankt (0,03–20 %) [1] . Etwas höher als die jährliche Progressionsrate ist die Spontanheilungsrate (15–63 %) [1] . Um adäquate therapeutische Empfehlungen aussprechen zu können, sollte dieser Spontanheilungsrate die Beobachtung gegenübergestellt werden, dass ca. 60 % der Plattenepithelkarzinome auf dem Boden einer aktinischen Keratose entstehen [1] . Die atypischen Keratinozyten in aktinischen Keratosen und Plattenepithelkarzinomen weisen die gleichen Mutationen auf und unterscheiden sich lediglich hinsichtlich des Transkriptoms, der tatsächlich in RNA umgewandelten DNA-Sequenzen [13] . Dies könnte ebenfalls als Hinweis gewertet werden, dass die Transformation in ein Plattenepithelkarzinom deutlich komplexer ist und nicht ausschließlich anhand der histologischen Verteilung der Keratinozyten zu erkennen ist. Atypische Keratinozyten, die lediglich auf die basale Epidermisschicht entsprechend einem histologischen Grad I begrenzt sind, können der Ursprung für invasive Plattenepithelkarzinome sein [14] ( [Abb. 2 a–d] ).

Abb. 2  Histologische Befunde aktinischer Keratosen und Übergang in ein Plattenepithelkarzinom. a Histologischer Befund einer aktinischen Keratose mit Atypie der basalen Keratinozyten (Grad I) (Hämatoxylin-Eosin [HE], Originalvergrößerung × 200). b Histologischer Befund einer aktinischen Keratose mit Atypie der Keratinozyten, die bis in das Stratum spinosum reichen (Grad II) (HE, Originalvergrößerung × 200). c Vollständige Durchsetzung der Epidermis mit atypischen Keratinozyten und parakeratotischer Verhornung des Oberflächenepithels (Grad III). (HE, Originalvergrößerung × 200). d Invasion der oberen Dermis durch Zellverbände aus atypischen Keratinozyten und Durchbrechung der Basalmembran durch die Tumorzellverbände im Sinne eines initialen Plattenepithelkarzinoms auf dem Boden einer aktinischen Keratose (HE, Originalvergrößerung × 200).

Auf den klinischen Blick sollte man sich für die Einschätzung der Invasivität der aktinischen Keratosen nicht ausschließlich verlassen. Die klinische Tumordicke korreliert lediglich mit der Dicke des Epithels, jedoch nicht mit dem Grad der Dysplasie und daher auch nicht mit der Aggressivität der Läsion [15] . Dies wird von der Tatsache unterstrichen, dass die Expression des Tumorsuppressorgens p53 zwar mit dem Grad der Dysplasie, nicht jedoch mit dem klinischen oder histologischen Grad der aktinischen Keratose korreliert [16] .

Zusammenfassend sollte daher die Gesamtanzahl der aktinischen Keratosen, das Ausmaß der betroffenen Fläche, die Dynamik des Krankheitsgeschehens und der Wunsch des Patienten das therapeutische Handeln bestimmen.

Therapie

Patientenwünsche und Erwartungen an die Therapie

Die grundlegende Einstellung von Patienten bez. einer Diagnose und die Erwartungen an ein damit verbundenes Therapieregime zu kennen, ist ein Schlüsselelement zu erfolgreicher Kommunikation, Patientencompliance und daraus resultierender Therapieadhärenz. Ein Expertengremium aus 22 Dermato-Onkologen hat 6 Patientengruppen identifiziert, die sich hinsichtlich ihrer therapeutischen Motivation, ihren Schwerpunkten im Therapieanspruch, psychosozialen und klinischen Faktoren unterscheiden [17] . Sie unterscheiden (a) Patienten mit geringer Motivation zur Therapie, (b) Patienten, für die das kosmetische Erscheinungsbild während der Therapie und (c) nach der Therapie zentral ist, (d) Patienten, die sehr gut informiert sind, (e) Patienten, die besorgt aufgrund der Diagnose sind, sowie (f) Patienten, die bez. der Nebenwirkungen bzw. der Sicherheit der Therapieoptionen besorgt sind [17] . Die erste Studie, die die Erwartungen der Patienten an die Therapie und die Motivation zur Therapie durch Patientenbefragung dargestellt hat, konnte 4 Patientengruppen bilden: 2 Patientengruppen mit hoher Therapiemotivation, Patienten mit moderater Therapiemotivation und Patienten mit geringer Motivation zur Therapie [18] . Patienten mit hoher Therapiemotivation waren solche, die ihre Entscheidung von der Arzt-Empfehlung abhängig machen und für die Sicherheit eine zentrale Rolle spielt [18] . Moderat zur Therapie motiviert waren Patienten, die eine möglichst einfache Therapie mit nur geringen Einschränkungen des Alltags wünschten [18] . Patienten, die sich unsicher waren, weshalb aktinische Keratosen behandelt werden sollten, waren nur gering zur Therapie motiviert [18] . Interessanterweise unterscheiden sich diese Patientengruppen hinsichtlich ihrer Erwartung an die Therapie: So war diese moderat bei Patienten, die ihre Entscheidung von der Arzt-Empfehlung abhängig machten, und hoch bei Patienten, für die einfache, wenig den Alltag beeinflussende und sichere Therapieoptionen wichtig waren [18] . Die niedrigste Erwartung an die Therapie stellten wenig überraschend die Patienten, die die Therapieindikation generell hinterfragten [18] . Diese Patienten zur Therapieadhärenz und Nachsorge zu bewegen, gelingt nur, wenn die Sinnhaftigkeit einer Intervention transparent und verständlich kommuniziert wird.

Schwierigkeit beim Vergleich der Therapieoptionen

Jede klinische Studie weist definierte Endpunkte auf, die im Rahmen der Studie gezielt untersucht werden. Diese liefern Antworten auf Fragen nach Therapieansprechen, Nebenwirkungen, Rezidivraten und Abheilungsraten. Bislang erfolgten die klinischen Studien zu Therapien bei aktinischen Keratosen jedoch nicht nach gleichermaßen definierten Endpunkten und die Anzahl der Studien, in denen mehrere Therapieoptionen verglichen werden, ist eher gering. In einer großangelegten Studie wurden über 500 Endpunkte klinischer Studien zur Therapie aktinischer Keratosen identifiziert und bewertet, um Basisendpunkte für zukünftige Studien zu etablieren und eine Vergleichbarkeit zu ermöglichen [19] . Diese Endpunkte sind: vollständige Abheilung der aktinischen Keratosen, prozentualer Anteil der abgeheilten aktinischen Keratosen, Schweregrad der Nebenwirkungen, Patientenperspektive bez. der Effektivität, vom Patienten angegebene zukünftige Therapiepräferenz und Rezidivraten [19] . Die Autoren empfehlen außerdem, sowohl das Therapieansprechen nach 2–4 Monaten und die Rezidivrate nach 6–12 Monaten zu beurteilen als auch die Progressionsrate zu Plattenepithelkarzinomen zu erfassen, sofern eine Langzeit-Nachbeobachtung erfolgt [19] .

Therapeutische Überlegungen allgemein

Die aktuelle deutsche Leitlinie besagt, dass es keine klare Definition des Begriffes Feldkanzerisierung gebe, diese jedoch einem Areal mit sichtbaren UV-Schäden sowie mehreren aktinischen Keratosen entspreche [1] . Bei diesen Patienten ist davon auszugehen, dass subklinische Veränderungen in dem Areal bestehen, die den Boden für neue aktinische Keratosen oder sogar Plattenepithelkarzinome darstellen können [3] [20] . Daher ist bei diesen Patienten eine rein läsionale Therapie nicht zu empfehlen. Nach Meinung des Expertengremiums sind feldkanzerisierte Patienten eher weniger motiviert, therapeutische Optionen anzunehmen [17] , und könnten auch die Patienten sein, die hinterfragen, weshalb aktinische Keratosen überhaupt therapiert werden sollten [18] .

Das Areal mit dem höchsten kosmetischen Anspruch stellt das Gesicht dar. Dies ist insbesondere für die Patienten relevant, für die das Aussehen unter der Therapie oder nach der Therapie ein wichtiges Entscheidungskriterium ausmacht [17] ( [Abb. 3 a–c] ). Für diese Patientengruppen ist am ehesten eine photodynamische Therapie oder alternativ, wenn der Lokalbefund dies erlaubt, eine topische Therapie mit Diclofenac zu empfehlen [17] . Da das Auftreten lokaler Nebenwirkungen zeitlich nur schwer vorhergesagt werden kann, sind Imiquimod und 5-FU (5-Fluoruracil) aufgrund des Potenzials von Narbenbildung bei entzündlichen Reaktionen mit Blasenbildung in dieser Situation eher weniger empfehlenswert [17] . Der Einsatz von Kryochirurgie unter dem Aspekt der peri- und postinterventionellen Kosmetik ist aufgrund von Nebenwirkungen wie Blasenbildung, Depigmentierung und Narbenbildung [1] bei Patienten mit diesem Entscheidungsschwerpunkt nachteilig.

Abb. 3a Entzündliche Reaktion des Unterarmes nach Applikation von Imiquimod 5 %-Creme. b Impetigenisierte, ausgeprägte Lokalreaktion nach konventioneller, photodynamischer Therapie der Wange. c Ekzematisiertes Kontaktekzem der Stirn nach Lokaltherapie mit 3 % Diclofenac/Hyaluronsäure-Gel.

Für Lokalisationen außerhalb des Gesichts wurde in einem aktuellen systematischen Review mit Netzwerk-Metaanalyse für die Kryotherapie gezeigt, dass sowohl die vollständige Abheilung patientenbezogen als auch die vollständige Abheilung läsionsbezogen am höchsten war [21] . Die Ergebnisse der Metaanalyse sind eingeschränkt zu beurteilen, da nicht für jede Substanz die gleichen Endpunkte untersucht werden konnten und daher die Ergebnisse nur eingeschränkt vergleichbar sind. 5-FU konnte nur mit der patientenbezogenen Abheilung verglichen werden, bei der photodynamischen Therapie wurden okklusive Verfahren und nicht-okklusive Verfahren zusammengefasst, und Imiquimod stand nur für den Vergleich bez. der läsionsbezogenen Abheilung zur Verfügung [21] . Nicht beurteilt wurden die kosmetischen Ergebnisse, Rezidivfreiheit und die topische Anwendung von Diclofenac [21] .

Datenlage zu den zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten

Wie wichtig Überwachungsstudien nach dem Inverkehrbringen von Therapeutika sind, hat sich erst kürzlich am Beispiel von Ingenolmebutat deutlich gezeigt. Umso mehr Relevanz erlangt dadurch der systematische Review und Metaanalyse von Steeb et al. von Überwachungsstudien zu therapeutischen Interventionen aktinischer Keratosen, der auch Daten zu Ingenolmebutat beinhaltet, die jedoch nachfolgend nicht mitaufgeführt werden [22] . Die Resultate dieser Metaanalyse unterliegen Einschränkungen der involvierten Studien, u. a. fehlender Verblindung und dem heterogenen Studiendesign (u. a. Beobachtungszeiträume, Kontroll-Gruppen, Lokalisation des Therapieareals), nähern sich jedoch der tatsächlichen Realität des therapeutischen Alltags. Einschränkend ist zur erwähnen, dass 5-FU in der Metaanalyse für die im Folgenden genannten Endpunkte aufgrund fehlender Daten nicht untersucht werden konnte, jedoch die höchsten Raten an durchschnittlicher vollständiger Läsionsabheilung pro Patient aufwies (69,7–92,3 %) bei relativ niedriger Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen (1,4–2,3 %) [22] . Die Rate der patientenbezogenen vollständigen Abheilung waren am höchsten für Imiquimod 5 % (52,1 %), gefolgt von Diclofenac/HA (Hyaluronsäure) (23,5–48,7 %) und der Kombination von Kryotherapie und Diclofenac/HA (42,4 %) und niedriger für ALA (5-Aminolävulinsäure)-PDT (33,6 %) und Kryotherapie (25,7 %) [22] . Die Rezidivrate wurde nicht bei allen Therapieoptionen angegeben, war jedoch am niedrigsten für ALA-PDT (23,5 %) und deutlich höher für Imiquimod 5 % (82,6 %) und Diclofenac/HA (90,7 %) [22] . Die höchsten nebenwirkungsbedingten Abbruchraten traten bei der Kombinationstherapie von Kryochirurgie und Diclofenac/HA (8,4 %) auf, waren niedriger für Diclofenac/HA (3,9–6,1 %), ALA-PDT (1,8 %) und am niedrigsten für alleinige Kryotherapie (1,2 %).

In einer weiteren Studie wurden 4 Therapien dem direkten Vergleich unterzogen: 5-FU, Imiquimod, konventionelle MAL (Methyl-Aminolevulinat)-PDT und Ingenolmebutat. Der Therapieerfolg wurde 3 Monate nach Therapieende und 12 Monate nach Therapieende kontrolliert. Die höchste kumulative Wahrscheinlichkeit, 12 Monate nach Therapieende frei von einem Therapiemisserfolg zu sein, wurde für 5-FU nachgewiesen (74,7 % [95 %-KI 66,8–81,0]), gefolgt von Imiquimod (53,9 % [95 %-KI 45,4–61,6]) und MAL-PDT (37,7 % [95 %-KI 30,0–45,3]) [23] . Das Auftreten von Nebenwirkungen wurde während der Therapie und 2 Wochen nach Therapieende evaluiert und wenig überraschend war die MAL-PDT im Vergleich zu den anderen Verfahren während der Therapie statistisch signifikant schmerzhafter [23] . Sekundäre Endpunkte der Studie umfassten den Anteil der Patienten mit 100 % Therapieadhärenz, die für Patienten mit Ingenolmebutat und MAL-PDT am höchsten waren [23] . Sowohl die Patientenzufriedenheit als auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität war in der 5-FU-Gruppe am höchsten, wobei in der 5-FU-Gruppe gutes bis hervorragendes kosmetisches Outcome (90,3 %) niedriger war als im MAL-PDT-Arm (96,6 %) und Ingenolmebutat-Arm (95,1 %) und am niedrigsten im Imiquimod-Arm angegeben wurde (89,7 %) [23] . Aus niederländischer Sicht ist 5-FU mit durchschnittlichen Therapiekosten von 433 € 12 Monate nach Therapieende günstiger als Imiquimod (728 €) und MAL-PDT (1621 €) [24] . Die Kalkulation für die MAL-PDT-Kosten beinhaltete auch die Kosten für die PDT-Lampen und für das Personal und erfolgte im Krankenhaus, was deutlich erhöhte Therapiekosten im Vergleich zu ambulant vom Patienten durchgeführten Therapieoptionen bedingen kann [24] . Den Endpunkt der Therapiekosten bei der Definition der Endpunkte von zukünftigen klinischen Studien zu berücksichtigen, ist ein interessanter und wichtiger Ansatz.

Bez. des Einsatzes der konventionellen, photodynamischen Therapie mit MAL oder ALA und der Tageslicht-PDT mit MAL in der aktuellen Leitlinie wird die geringere Evidenz für das neuere Therapieverfahren, die Tageslicht-MAL-PDT, deutlich [1] . Bei gleichem Empfehlungsgrad wird die Tageslicht-MAL-PDT im Gegensatz zur konventionellen PDT nur für nicht-pigmentierte aktinische Keratosen und lediglich bei Feldkanzerisierung des Gesichts und am Kapillitium bei immunkompetenten Patienten empfohlen [1] . Dass die Tageslicht-MAL-PDT von Patienten, die bereits eine konventionelle PDT in der Vergangenheit erhalten haben, häufig im klinischen Alltag vorgezogen wird, ist aufgrund der deutlich geringeren Schmerzen wenig überraschend.

Die Etablierung einer schmerzärmeren PDT der Stirn- und Kopfregion war auch die Zielsetzung von Mordon et al., die das sog. Phosistos-Protokoll mit der konventionellen PDT verglichen [25] . In diesem Protokoll erfolgt nach der Applikation von MAL eine Okklusion mit einem transparenten Pflaster, das während der Therapie an Ort und Stelle bleibt [25] . Anschließend erfolgt die PDT durch Aufsetzen eines Helmes, der mit Rotlicht-emittierenden Fasern ohne Wärmeentwicklung ausgestattet ist [25] . Der Einsatz dieser Methode war der konventionellen MAL-PDT in dieser Studie bez. des Therapieansprechens ebenbürtig und deutlich schmerzärmer [25] .

Der Einsatz der konventionellen ALA-PDT unter Okklusion hat sich auch in einem kleinen, retrospektiven Kollektiv (n = 15) von Patienten mit aktinischer Cheilitis als vorteilhaft erwiesen. Hier ergab sich ein Jahr nach erfolgter Therapie eine vollständige klinischen Abheilungsrate von 66,6 % [26] . Der direkte, prospektive Vergleich mit der Operation, der ablativen Lasertherapie oder anderen lokalen Therapieregimen fehlt jedoch bislang.

Auch wenn in der aktuellen Leitlinie aktuell keine Empfehlung für die Therapie von aktinischen Keratosen mit chemischen Peelings ausgesprochen wird [1] , existiert nun der erste systematische Review mit Metaanalyse zu chemischen Peelings, der deutlich macht, dass zukünftig qualitativ hochwertige und standardisierte Studienprotokolle benötigt werden, um einen potenziellen therapeutischen Einsatz dieses Verfahrens bei aktinischen Keratosen zu etablieren [27] .

Potenzielle neue Therapieoptionen am Horizont

Aufgrund des postulierten protektiven Effekts von Vitamin A (Retinoide) und Nicotinamid werden diese Substanzen im Rahmen von klinischen Studien als mögliche systemische, präventive Maßnahmen getestet, für eine definitive Empfehlung zum Schutz von Hochrisikogruppen ist die aktuelle Datenlage jedoch nicht ausreichend [1] .

Tirbanibulin 1 % als neues Lokaltherapeutikum hat in 2 klinischen Phase-III-Studien im Vergleich zum Vehikel-Arm nach 1-mal täglicher Applikation über 5 Tage eine statistisch signifikante Reduktion von aktinischen Keratosen bei insgesamt guter Verträglichkeit bewirkt [28] . Tirbanibulin ist zur Lokaltherapie von aktinischen Keratosen seit Juli 2021 auch in Europa zugelassen.

Die Wirksamkeit der lokalen Therapieverfahren wird häufig durch die Eindringtiefe in das veränderte Epithel der aktinischen Keratosen limitiert. Durch den Einsatz ablativer fraktionierter Lasersysteme wird eine homogene Perforation des Oberflächenepithels erreicht [29] . Die erreichte Perforation zu nutzen, um die Eindringtiefe der photosensibilisierenden Substanzen zu erhöhen, ist ein physiologisch logischer und sinnvoller Therapieansatz, der das Konzept der sog. „Laser-assisted drug delievery“ nutzt. Dieser Ansatz wurde initial in Kombination mit der konventionellen PDT, jedoch vermehrt auch in Kombination mit der Tageslicht-PDT in kleineren klinischen Studien untersucht [29] . Rizvi et al. konnten in einer kleinen Kohorte von 12 organtransplantierten Patienten mit aktinischen Keratosen der Kopfhaut und der Stirn eine signifikant bessere vollständige Abheilungsrate bei Patienten durch die Kombination von ablativ fraktioniertem Laser und Tageslicht-PDT im Vergleich zur reinen Tageslicht-PDT erzielen (75,5 % vs. 64,0 %) [30] . Das Therapieansprechen war abhängig vom Grad der aktinischen Keratosen, und Patienten unter kombinierter Therapie berichteten statistisch signifikant stärkere Schmerzen in den ersten beiden Tagen nach erfolgter Intervention [30] . Ähnliche Beobachtungen insbesondere in Bezug auf die postinterventionellen Schmerzen wurden in einer kleinen Studie von Paasch et al. an 46 Patienten ohne Vergleichsarm gemacht [31] . Dieser neue therapeutische Ansatz wird hoffentlich unter dem Aspekt der postinterventionellen Schmerzen, des therapeutischen Nutzens und im Hinblick auf die entstehenden Kosten in zukünftigen Studien weiter verfolgt werden.

Den höchsten Stellenwert in der Prävention der Entstehung neuer aktinischer Keratosen bildet unumstritten der konsequente UV-Schutz. Der Zusatz von Photolyase, einem DNA-Reparatur-Enzym, zu Sonnenschutzpräparaten wird seit längerer Zeit untersucht. Die Kombination von Photolyase und Sonnenschutzpräparaten wird potenziell in den Fokus des Interesses als mögliche Ergänzung nach erfolgter Therapieintervention rücken [32] .

Eine randomisierte, Untersucher-verblindete Phase-II-Studie von Pavone et al. [33] untersuchte die Kombination von UV-Schutzpräparaten mit einem sog. Medical Device und ihren Effekt auf das Wiederauftreten von aktinischen Keratosen nach erfolgter konventioneller oder Tageslicht-PDT. In der Studie wurde 0,08 % Piroxicam kombiniert mit 50+-Lichtschutz und verglichen mit Sonnenschutz SPF 50+ oder Photolyase-haltigem Sonnschutz SPF 100+ [33] . 6 Monate nach erfolgter Therapie war der erreichte Unterschied der Anzahl aktinischer Keratosen signifikant geringer in der Piroxicam-Gruppe. Zum Studienende war das durch den Untersucher beurteilte Therapieansprechen in der Piroxicam-Gruppe ebenfalls statistisch signifikant besser [33] . Einschränkend muss an dieser Stelle betont werden, dass diese Phase-II-Studie lediglich 34 Patienten beinhaltete und doppelt-verblindete, größer angelegte Phase-III-Studien weitere Evidenz für den mutmaßlichen Nutzen liefern müssen.

Diese Entwicklungen verändern die Perspektive und erweitern den Blick auf den unumstrittenen Stellenwert der Prävention. Schlussendlich sollte das übergeordnete Ziel sein, die Entwicklung einer Feldkanzerisierung zu verhindern und Patientengruppen mit hohem Risiko für einen protrahierten Krankheitsverlauf und Risiko für den Übergang in ein Plattenepithelkarzinom bereits vor der Entstehung der ersten aktinischen Keratose zu schützen.