Melanomgenese: Interaktionen in der Tumormikroumgebung

Obwohl in der Vergangenheit zahlreiche Fortschritte hinsichtlich der Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Hautkrebs erzielt wurden, verbessert v.a. eine frühzeitige Diagnose und Behandlung die Überlebenschance der Patienten. Dennoch sind bislang nur wenige Biomarker für die frühe Melanomentwicklung bekannt. Forschende aus Kalifornien untersuchten daher nun die Interaktionen in der Tumormikroumgebung während der Melanomgenese.

Die Entwicklung des Melanoms ist ein schrittweiser Prozess, bei dem Melanozyten Mutationen anhäufen und sich der Kontrolle durch die Umwelt über die Vermehrung entziehen. Daher ist es wichtig, die Interaktion von Melanozyten mit benachbarten Zelltypen zu verstehen, um dementsprechende Diagnoseinstrumente und wirksame Behandlungen entwickeln zu können. Zwar konnten bereits Melanom-assoziierte Gene identifiziert und molekulare Tests für die Diagnose und Prognose des Melanoms eingeführt werden, allerdings fehlen nach wie vor Biomarker für die frühe Melanomentwicklung, auch in der Mikroumgebung des Tumors. Amerikanische Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler untersuchten aufgrund dessen nun die Interaktionen in der Tumormikroumgebung während der Melanomentwicklung im nativen morphologischen Kontext des Tumors, einschließlich der Keratinozyten-Mikroumgebung. So konnten frühere Studien bereits die Bedeutung von aus Keratinozyten stammenden Wachstumsfaktoren und Zelladhäsionsmolekülen bei der Begrenzung der Melanozytenproliferation in gesunder Haut aufzeigen sowie Mechanismen aufklären, mithilfe derer maligne Melanozyten dieser Regulierung entgehen.

Die vorliegende Studie zielte darauf ab, unterschiedliche Expressionsmuster in verschiedenen Zell- und Tumortypen während der Melanomentwickung zu erfassen. Dafür untersuchten die Forschenden die Expression von über 1000 Genen in 134 Regionen – die mit Melanozyten, benachbarten Keratinozyten oder Immunzellen angereichert waren – in formalinfixierten, paraffineingebetteten Gewebeschnitten von 12 melanozytären Tumoren (reichten von gutartig bis bösartig) mittels räumlicher Transkriptprofilierung unter Verwendung des NanoString GeoMx Digital Spatial Profiler. Die Regionen von Interesse hatten jeweils einen Durchmesser von 200 μm.

Ergebnisse

• Die Forschenden beobachteten, dass das schadensassoziierte molekulare Muster (DAMP) S100A8 – ein bekannter Melanommarker – während des Melanomwachstums von Keratinozyten in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert wird.
• Zur weiteren Validierung der Daten aus der räumlichen Transkriptprofilierung führten die Studienautoren anschließend eine Immunhistochemie an einer unabhängigen Kohorte von 252 melanozytären Tumoren durch. Diese Daten zeigten, dass epidermale Keratinozyten S100A8 und dessen Bindungspartner S100A9 als Reaktion auf das Melanomwachstum exprimieren (nicht jedoch in gutartigen Tumoren). Dies zeige den zellulären Ursprung eines Melanom-Biomarkers innerhalb der Tumormikroumgebung auf und unterstreiche die Interaktion zwischen Melanom und Keratinozyten-Mikroumgebung.
• Zudem deute dies darauf hin, dass eine Verletzung der Epidermis ein früher und leicht nachweisbarer Indikator für die Melanomentwicklung sein könnte. Aufgrund der Korrelation der S100A8-Expression mit dem Melanozytenwachstum in der Epidermis könnte die S100A8-Expression eine Reaktion auf eine Entzündung oder Zerstörung der Epidermis durch die Melanozyten sein. Da S100A8/A9 ein chemischer Lockstoff für Melanozyten ist, die bestimmte Zelladhäsionsmoleküle exprimieren, könnte die Induktion von S100A8 in der Epidermis die Melanozytenmigration stimulieren.

Fazit

Die Ergebnisse stellen laut den Autorinnen und Autoren die Grundlage sowohl für die Entwicklung von Biomarkern als auch für die Charakterisierung der Wechselwirkungen in der Tumormikroumgebung während der Tumorevolution dar. In Zukunft seien nun weitere Digital Spatial Profiling-Arbeiten erforderlich, die eine größere Anzahl von Tumoren untersuchen, um das Zusammenspiel zwischen Keratinozyten und Melanozyten während der Melanomgenese weiter aufzuklären.